地高辛作為強(qiáng)心苷具有正性肌力作用，在心內(nèi)科臨床應(yīng)用 較為廣泛，尤其適用于伴有快速心室率的心房顫動(dòng)的心功能不 全者?？v觀心力衰竭治療藥物，地高辛是唯一不增加遠(yuǎn)期死亡 率的口服藥，可降低由于心力衰竭惡化所致的住院風(fēng)險(xiǎn)。雖然 本藥效果顯著，但是存在安全范圍窄、治療濃度與中毒濃度重疊 等缺陷，加上個(gè)體差異、臨床醫(yī)生安全用藥防范意識(shí)差等多種影響因素，極易導(dǎo)致出現(xiàn)中毒癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院以 2018 年 1～12 月需接受口服地高辛患者352 例作為研究對(duì)象。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，男性 187 例，女性 165 例，年齡 46～89 歲，平均年齡（68.3±10.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷以心力衰 竭、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、心律失常等為主。排除標(biāo)準(zhǔn)： 年齡不得低于 18 周歲；一般資料不全；合并使用去乙酰毛花苷 注射液、心寶丸等干擾儀器測定的藥物；不愿配合監(jiān)測。

1.2 方法

口服地高辛片劑量為 0.0625mg～0.25mg/d?？紤]到藥物 通常經(jīng)過 4～5 個(gè)半衰期可實(shí)現(xiàn)較為有效穩(wěn)定的血藥濃度，即藥 物吸收與消除速度達(dá)到平衡。地高辛消除半衰期平均為 36h，本次研究中患者均為口服 7d 后，達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定狀態(tài)后于次日 清晨空腹時(shí)，靜脈采血 2mL 置于干燥試管內(nèi)，將血樣放入離心 機(jī)（轉(zhuǎn)速 3500 r/min）中離心 10min 后，精確移取上清液 400μL 至測試管后放入藥物濃度分析儀測定。

1.3 儀器與試劑

Siemens SYVA 血藥濃度分析儀；地高辛檢測 試劑（抗體/底物試劑，酶試劑）、地高辛定標(biāo)液（西門子醫(yī)學(xué)診 斷產(chǎn)品有限公司）；治療藥物監(jiān)測質(zhì)控物（伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品 有限公司）；高速離心機(jī)（海門市其林貝爾儀器制造有限公司， H1650 型）；地高辛片 0.25mg/片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字 H33021738；上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字 H31020678]。

1.4 中毒判斷標(biāo)準(zhǔn)

以地高辛片藥品說明書作為判斷依據(jù)結(jié)合，口服過程中出現(xiàn)的中毒反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：
（1）消化道 中毒：以胃腸道反應(yīng)為主，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、胃納差等癥狀；
（2）循環(huán)系統(tǒng)：心率時(shí)常轉(zhuǎn)好后突然加重，或出現(xiàn)新的心律失常， 如室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯等癥狀；
（3）神經(jīng)系統(tǒng)：出現(xiàn)中樞神經(jīng) 系統(tǒng)反應(yīng)，包括視力模糊或障礙、頭暈嗜睡、精神抑郁或錯(cuò)亂等 癥狀。一旦停止或減量服用地高辛片，以上癥狀得以逐步減輕 或消失。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究數(shù)據(jù)均采用 SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處 理和分析，計(jì)數(shù)資料采用獨(dú)立組的 χ2 檢驗(yàn)；計(jì)量資料即地高辛 血藥濃度監(jiān)測數(shù)值用（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本 t 檢 驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及中毒發(fā)生率

本次監(jiān)測對(duì)象 352 例，2018 年 1～6 月共監(jiān)測 146 例，通過信息化軟件干預(yù) 后，7～12 月共監(jiān)測 206 例，下半年增幅 41%。所有患者經(jīng) 7d 口 服地高辛片血藥呈穩(wěn)定濃度后進(jìn)行監(jiān)測。臨床藥師通過統(tǒng)計(jì) 和分析，發(fā)現(xiàn) 47.4%患者的血藥濃度范圍處于 0.8～2.0ng/mL， 其次為血藥濃度低于 0.8ng/mL；分別統(tǒng)計(jì)各個(gè)地高辛血藥濃 度中發(fā)生懷疑中毒病例，發(fā)現(xiàn)地高辛血藥濃度處于 2.0～4.0ng/ mL 時(shí)，中毒反應(yīng)發(fā)生率最高為 87.5%，與其他三組濃度比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。具體監(jiān)測結(jié)果及中毒癥狀發(fā)生 率見表 1。

2.2 地高辛臨床中毒反應(yīng)情況

臨床藥師通過詢問，對(duì)口服藥物 期間及其后 1 周內(nèi)發(fā)生的各類中毒癥狀進(jìn)行及時(shí)記錄。結(jié)果發(fā) 現(xiàn)地高辛中毒癥狀主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)方面，以惡心、嘔吐為 主，與循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)中毒反應(yīng)比較具有顯著差異（P<0.05），見 表 2。

3 討 論

3.1 地高辛血藥濃度與中毒發(fā)生率

地高辛治療窗狹窄，《中華人 民共和國藥典·臨床用藥須知》記載為 0.5～2.0ng/mL，有效劑量 達(dá)到中毒劑量的 60%。全年 352 個(gè)監(jiān)測數(shù)據(jù)中共有 79 個(gè)病例 超出一般治療范圍（＞2.0ng/mL），發(fā)生了 62 例地高辛中毒癥狀， 由此可見地高辛血藥濃度監(jiān)測的必要性。本次研究中筆者主要 發(fā)現(xiàn)以下幾點(diǎn)：
（1） 當(dāng)血藥濃度即使處于 0.8～2.0ng/mL 正常范 圍內(nèi)，中毒發(fā)生率也可以達(dá)到 13.2%。臨床藥師與診治醫(yī)生通過 分析，首要因素為個(gè)體差異較大，同時(shí)可能與病情出現(xiàn)變化如心 衰加重、腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂等相關(guān)。特別當(dāng)發(fā)生低血鉀時(shí)， 增加心肌細(xì)胞對(duì)地高辛的敏感性，即使在正常治療范圍內(nèi)也有 出現(xiàn)中毒癥狀的幾率。臨床藥師需根據(jù)情況給予個(gè)體化用藥指 導(dǎo)。
（2）當(dāng)?shù)馗咝裂帩舛瘸^ 4.0ng/mL，中毒癥狀發(fā)生率卻反 而下降為 40%，血藥濃度最高的 1 例為 7.86ng/mL，甚至未發(fā)生 中毒癥狀。經(jīng)臨床藥師復(fù)測排除儀器誤差后，可 能與體內(nèi)存在內(nèi)源性地高辛樣的免疫活性物質(zhì)相關(guān)。該物質(zhì) 的血漿結(jié)合率高于地高辛，造成地高辛血藥濃度假性升高。內(nèi) 源性地高辛樣的免疫活性物質(zhì)在正常人體內(nèi)含有少量，而在病 理情況下將顯著升高。目前我院尚缺乏消除內(nèi)源性地高辛樣 免疫活性物質(zhì)的儀器及方法，此種因素造成的假性升高不能真 實(shí)客觀地反映體內(nèi)地高辛血藥濃度。后期研究中，臨床藥師應(yīng) 應(yīng)排除內(nèi)源性地高辛樣物質(zhì)的影響，結(jié)合臨床癥狀綜合判斷。

3.2 地高辛血藥濃度與中毒癥狀情況

本次研究結(jié)果由表 2 可知， 發(fā)生地高辛中毒癥狀以消化道癥狀為主，共有 79 例（22.45%）。臨 床上該癥狀易與消化系統(tǒng)疾病混淆，延誤治療時(shí)機(jī)，臨床藥師應(yīng) 對(duì)以上兩種情況加以區(qū)分，給醫(yī)生提供有效建議。

3.3 醫(yī)院地高辛血藥濃度監(jiān)測及用藥信息化管理

2018 年上半 年我院地高辛血藥濃度監(jiān)測 146 例，與地高辛使用人數(shù)有較大 差距，這與臨床醫(yī)師對(duì)地高辛中毒的危害性認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。對(duì) 此，臨床藥師利用合理用藥軟件，制定用藥規(guī)則，對(duì)連續(xù)使用地 高辛片 7d 的患者，彈框提醒醫(yī)師測定地高辛血藥濃度。經(jīng)制定 規(guī)則提醒后，2018 年下半年測定 206 例，增幅為 41%，干預(yù)效果顯著。臨床藥師審方時(shí)發(fā)現(xiàn)非心血管?？漆t(yī)師根據(jù)患者心率前 期開具地高辛片 0.5mg，雖在說明書推薦范圍內(nèi)，但非專科醫(yī)師 缺乏對(duì)該藥物安全性認(rèn)識(shí)引起監(jiān)測不到位，經(jīng)與心血管內(nèi)科醫(yī) 師商定，臨床藥師利用合理用藥軟件，制定用藥劑量限定規(guī)則， 限定醫(yī)囑/處方開具地高辛片時(shí)，每日劑量不得超過 0.25mg。經(jīng) 統(tǒng)計(jì)，2018 年上半年發(fā)生 4 例觸發(fā)該規(guī)則，下半年實(shí)施信息化 管理后未發(fā)生超劑量開方現(xiàn)象，實(shí)現(xiàn)了事前干預(yù)效果。